Strona główna / Jednostki Badawcze / Z. Chemii Bioorganicznej

 

 

Zakład Chemii Bioorganicznej    

 

Zespół:
Kierownik Zakładu: Prof. dr hab. Barbara C. NAWROT
Profesorowie:

Wojciech J.Stec  (emerytowany profesor)
Piotr Guga, Markus Düchler

Doktorzy habilitowani:

Arkadiusz Chworoś, Roman Dembiński

Doktorzy:

Marcin Cieślak, Rafał Dolot, Katarzyna Ebenryter-Olbińska,
Renata Kaczmarek, Agnieszka Krakowiak, Julia Kaźmierczak-Barańska,
Karolina Królewska, Anna Maciaszek, Róża Pawłowska, Łukasz Pęczek,
Katarzyna Pięta-Kulik, Danuta Piotrzkowska, Ewa Radzikowska,
Małgorzata Sierant, Milena Sobczak, Agnieszka Tomaszewska-Antczak
 

Doktoranci:  

Liliana Czernek, Katarzyna Jastrzębska, Dominika Jędrzejczyk,
Justyna Milczarek,  Aleksandra Sęda, Damian Kaniowski

 

Technicy:   Dariusz Korczyński, Barbara Mikołajczyk
Sekretarka:                                          

 

Kontakt:


(48-42) 681 97 44; 68 03 220

zchbsekr@cbmm.lodz.pl

 

Profil badawczy:
Tematyka badawcza Zakładu koncentruje się na tworzeniu nowych metod syntezy biocząsteczek i ich analogów w celu badania procesów międzycząsteczkowych oddziaływań i stereoselekcji w systemach biologicznych. W tym celu najczęściej są używane oligonukleotydy i ich analogi (tiofosforanowe, ditiofosforanowe lub metanofosfonianowe) oraz polifosforany dinukleozydowe.

Głównym wyróżnikiem programu badawczego jest stereoselektywna synteza P-chiralnych analogów biofosforanów, w tym związków znakowanych izotopami tlenu w obrębie grupy fosforanowej, a także analogów tiofosforanowych, amidofosforanowych i metanofosfonianowych. Zapoczątkowane 20 lat temu badania nad enancjospecyficzną syntezą P-chiralnych związków przeciwnowotworowych stworzyły podstawy do rozwoju chirotechnologii, a w chwili obecnej są kontynuowane poprzez prace nad rozwijaniem naszej oryginalnej metody syntezy sterozdefiniowanych P-chiralnych tiofosforanowych analogów DNA. Sterozdefiniowane P-chiralne tiofosforanowe i selenofosforanowe analogi DNA posiadają unikalną cechę tworzenia trwałych termodynamicznie dupleksów i trypleksów równoległych z matrycami RNA. To bardzo interesujące zjawisko otwiera nowe możliwości trwałego kompleksowania wirusowego RNA lub komórkowego mRNA w celu zwalczania infekcji wirusowych lub pewnych schorzeń genetycznych.

Rozwój nowej strategii tiofosforylowania związków wielofunkcyjnych, jak polioli, diamin i hydroksykwasów umożliwił syntezę nowych analogów diadenozynopolifosforanów, które wykazały ważne cechy inhibitorowe w stosunku do hydrolitycznej aktywności białka Fhit oraz są w stanie hamować ADP-zależną agregację płytek krwi. Uzyskane niehydrolizowalne analogi Ap4A zostały wykorzystane do wyjaśnienia mechanizmu apoptozy indukowanej przez białko Fhit.

Trwają prace nad syntezą i określeniem aktywności biologicznej nowych proleków przeciwwirusowych i przeciwnowotworowych. Ich spodziewana zwiększona efektywność związana jest z różnymi mechanizmami uwalniania aktywnej formy leku w komórce. Pierwszą serię takich związków stanowią N-acylo-amidofosforanowe pochodne gemcytabiny, które są prolekami aktywnymi w niektórych komórkach nowotworowych.

Badania nad nowymi metodami syntezy biegną równolegle z pracami nad zaprojektowaniem związków możliwych do użycia w nowej strategii wyciszania genów poprzez interferencję RNA. Podejście to jest komplementarne do strategii antysensowej, DNA-zymowej i rybozymowej, a celami terapeutycznymi w naszych badaniach są geny związane z chorobą Alzheimera. Oddziaływania pomiędzy modyfikowanymi oligonukleotydami a cząsteczkami DNA, RNA i białkami są badane metodami spektralnymi, biochemicznymi I cytologicznymi, przy czym szczególny nacisk jest położony na związki pomiędzy P-chiralnością badanych związków a obserwowanymi efektami biologicznymi.

We współpracy z Uniwersytetem Medycznym w Łodzi prowadzone są prace nad określeniem wpływu czynników genetycznych i środowiskowych (w tym infekcji bakterią H. pylori) na powstanie i rozwój nowotworów żołądka. W ramach tego projektu oznaczany jest profil ekspresji genów wybranych białek supresorowych (szczególnie białek należących do klasy HIT) w próbkach tkanek pobranych od pacjentów bez choroby nowotworowej.

W następnym projekcie realizowane są badania nad molekularnymi mechanizmami inwazyjności komórek nowotworowych, Szczególnie interesujemy się ekspresją i aktywacją metaloproteinaz w komórkach rakowych różniących się fenotypem migracji. Poszukiwane są także nowe substraty dla metaloproteinaz, głównie receptory białkowe.

Ostatnio zwróciliśmy uwagę na problem stabilności w warunkach stresu oksydacyjnego modyfikowanych siarką cząsteczek tRNA. Prowadzone są badania nad desulfuracją 2-tiourydyn występujących w pozycji wahadłowej antykodonu tRNA I wpływem tej transformacji na oddziaływania kodon-antykodon i przebieg procesów biologicznych, w które zaangażowany jest tRNA.
Kolejny projekt realizowany we współpracy z zespołami z Uniwersytetu Medycznego i Szpitala im/ M. Kopernika w Łodzi poświęcony jest badaniom nad wpływem hipoksji na immunosupresję raka.

[więcej na ten temat...]


W zakładzie Chemii Bioorganicznej działa Pracownia Przesiewowa Związków Przeciwnowotworowych (kierowana przez Dr Marcina Cieślaka), w której poszukuje się związków toksycznych w stosunku do wybranych linii nowotworowych i nietoksycznych w stosunku do komórek prawidłowych. Selekcjonowane związki są dalej badane pod względem ich aktywności wewnątrzkomórkowej (indukcja apoptozy, interkalacja do DNA i inne). Ostatnio utworzono również Pracownię Krystalografii Biomolekuł (kierownik Dr Rafał Dolot), w której z sukcesem skrystalizowano kilka białek z rodziny HIT i rozwiązano ich strukturę przestrzenną.   

 

 

Wybrane publikacje:

 

P. A. Rowley, A. H. Kachroo, Ch.Hui Ma, A. D. Maciaszek, P. Guga, M. Jayaram: Stereospecific suppression of active site mutants by Methylphosphonate substituted substrates reveals the stereochemical course of site-specific DNA recombination. Nucleic Acids Res. 2015, 43: 6023-6037 (IF 8.808)

A.Tomaszewska-Antczak, P. Guga, B. Nawrot, G. Pratviel: Guanosine in a Single Stranded Region of Anticodon Stem–Loop tRNA Models is Prone to Oxidatively Generated Damage Resulting in Dehydroguanidinohydantoin and Spiroiminodihydantoin Lesions. Chem. Eur. J. 2015, 21: 6381-6385 (IF 5.696)

A. P. Dabkowska, A. Michanek, L. Jaeger, M. Rabe, A. Chworos, F. Höök, T. Nylandera, E. Sparr: Assembly of RNA nanostructures on supported lipid bilayers.Nanoscale 2015, 7: 583-596 (IF 6.739)

E. Sochacka, R. H. Szczepanowski, M. Cypryk, M. Sobczak, M. Janicka, K. Kraszewska, P. Bartos, A. Chwialkowska, B. Nawrot: 2-Thiouracil deprived of thiocarbonyl function preferentially base pairs with guanine rather than adenine in RNA and DNA duplexes. Nucleic Acids Res. 2015, 43: 2499-2512  (IF 8.808)

M. Krawiecka, B. Kuran, J. Kossakowski, M. Cieślak, J. Kazmierczak-Barańska, K. Królewska, B. Nawrot: Synthesis and Cytotoxic Properties of Halogen and Aryl-/Heteroarylpiperazinyl Derivatives of Benzofurans. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 2015, 15: 115-121 (IF 2.939)

J. Kaźmierczak-Barańska, Ł. Pęczek, P. Przygodzka, M. J. Cieślak: Downregulation of striatin leads to hyperphosphorylation of MAP2, induces depolymerization of microtubules and inhibits proliferation of HEK293T cells. FEBS Let. 2015, 589: 222–230 (IF 3.341)

A. P. Dabkowska, A. Michanek, L. Jaeger, M. Rabe, A. Chworos, F. Höök, T. Nylandera, E. Sparr: Assembly of RNA nanostructures on supported lipid bilayers. Nanoscale 2015, 7: 583-596 (IF 6.739)

A.Maciaszek, A. Krakowiak, M. Janicka, A. Tomaszewska, M. Sobczak, B. Mikołajczyk, P. Guga: LNA Units Present in (2’-OMe)-RNA Strand Stabilize Parallel Duplexes (2’-OMe)-RNA/[All-RP-PS]-DNA and Parallel Triplexes (2’-OMe)-RNA/[All-RP-PS]-DNA/RNA. An Improved Tool for Inhibition of Reverse Transcription.
Org. & Biomol. Chem. 2015, 13: 2375-2384  (IF 3.487)

A. Krakowiak, R. Pawłowska, B. Kocoń-Rębowska, R. Dolot, W. J. Stec: Interactions of cellular Histidine triad nucleotide binding protein 1 with nucleosides 5'-O-monophosphorothioate and their derivatives – implication for desulfuration process in the cell. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1840: 3357–3366 (IF 3.829)

S. Y. Wu, X. Yang, K. M. Gharpure, H. Hatakeyama, M. Egli, M. H. McGuire, A. S. Nagaraja, T. M. Miyake, R. Rupaimoole, C. V. Pecot, M. Taylor, S. Pradeep, M. Sierant, C. Rodriguez-Aguayo, H. J. Choi, R. A. Previs, G. N. Armaiz-Pena, Li Huang, C. Martinez, T. Hassell, C. Ivan, V. Sehgal, R. Singhania, H.-D. Han, C. Su, Ji Hoon Kim, H. J. Dalton, C. Kovvali, K. Keyomarsi, N. A. J. McMillan, W.illem W. Overwijk, Jinsong Liu, Ju-Seog Lee, Keith A. Baggerly, Gabriel Lopez-Berestein, Prahlad T. Ram, Barbara Nawrot, Anil K. Sood:  2’-OMe-phosphorodithioate-modified siRNAs show increased loading into the RISC complex and enhanced anti-tumour activity. Nature Comm. 2014, 5: 3459 (IF 10.742)

J. Baraniak, A. Pietkiewicz, R. Kaczmarek, E. Radzikowska, K. Kulik, K. Krolewska, M. Cieslak, A. Krakowiak, B. Nawrot: N-Acyl-phosphoramidates as potential novel form of gemcitabine prodrugs. Bioorg. Med. Chem. 2014, 22: 2133–2140 (IF 3.829)

R. Chollakup, W. Smitthipong, A. Chworos: DNA-functionalized polystyrene particles and their controlled self-assembly. RSC Adv. 2014, 4: 30648–30653 (IF 3.708)

R. Kaczmarek, E. Radzikowska, J. Baraniak: Efficient Synthesis of Gemcitabine 5′-O -Triphosphate Using Gemcitabine 5′-O -Phosphoramidate as an Intermediate.  Synlett 2014, 25: 1851–1854 (IF 2.463)

P. Bartos, A. Maciaszek, A. Rosinska, E. Sochacka, B. Nawrot: Transformation of a wobble 2-thiouridine to 2-selenouridine through S-geranyl-2-thiouridine as a likely pathway in the cell. Bioorg. Chem. 2014, 56: 49-53 (IF 2.141)

P. S. Pallan, Xianbin Yang, M. Sierant, N. D. Abeydeera, T. Hassell, C. Martinez, M. Janicka, B. Nawrot, M. Egli: Crystal structure, stability and Ago2 affinity of phosphorodithioate-modified RNAs.  RSC Adv. 2014, 4: 64901-64904 (IF 3.708)

M. Szubert, J. Suzin, M. Duechler, A. Szużawska , M. Czyż, K. Kowalczyk-Amico: Evaluation of selected angiogenic and inflammatory markers in endometriosis before and after danazol treatment. Reprod. Fertil. Dev. 2014: 26: 414-420 (IF 2.577)

E. Sochacka, P. Bartos, K. Kraszewska, B. Nawrot: Desulfuration of 2-thiouridine with hydrogen peroxide in the physiological pH range 6.6-7.6 is pH-dependent and results in two distinct products. Bioorg Med Chem Lett. 2013, 23: 5803-5805 (IF 3.829)

A. Kwiatkowska, M. Sobczak, B. Mikolajczyk, S. Janczak,  A. B. Olejniczak, M. Sochacki, Z. J. Lesnikowski, B. Nawrot:  siRNAs modified with boron cluster and their physicochemical and biological characterization.  Bioconjugate Chem. 2013, 24: 1017-1026 (IF 4.821)

X.Yang, M. Sierant, M. Janicka, L. Peczek, C. Martinez, T. Hassell, N. Li, X. Li, T. Wang, B. Nawrot: Gene silencing activity of siRNA molecules containing phosphorodithioate substitutions. ACS Chem. Biol. 2012, 7: 1214-1220 (IF 5.356)

A.Tomaszewska, S. Mourgues, P. Guga, B. Nawrot, G. A. Pratviel: Single nuclease-resistant linkage in DNA as a versatile method for the characterization of DNA lesions: application to the guanine oxidative lesion “G+34” generated by metalloporphyrin/KHSO5 reagent. Chem. Res. Toxicol.  2012, 25: 2505-2512 (IF 4.190)

K Żuk, ł. Pęczek, K. Stec-Michalska, M. Medrek, B. Nawrot: Family history of gastric cancer correlates with decreased expression of HINT-1 tumor suppressor gene in gastric mucosa of dyspeptic patients. Oncology Lett. 2012, 3: 219-223 (IF 0.987)

B. Nawrot, E. Sochacka, M. Düchler: tRNA Structural and functional changes induced by oxidative stress. Cell. Mol. Life Sci. 2011, 68: 4023-4032 (IF 5.86)

R. Dolot, M. Ozga, A. Krakowiak, B. Nawrot, W. J.  Stec: High-resolution X-ray crystal structure of rabbit histidine triad nucleotide-binding protein 1 (rHINT1) - adenosine complex at 1.10 A resolution. Acta Crystal. Section D: Biol. Crystal. (Acta Cryst. D) 2011, 67: 601-607 (IF 7.232)

A. Krakowiak, R. Pęcherzewska, R. Kaczmarek, A. Tomaszewska, B.  Nawrot, W. J. Stec: Evaluation of influence of Ap(4)A analogues on Fhit-positive HEK293T cells; cytotoxicity and ability to induce apoptosis. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19: 5053-5060 (IF 2.951)

E. Sochacka, K. Kraszewska, M. Sochacki, M. Sobczak, M. Janicka, B. Nawrot: The 2-thiouridine unit in the RNA strand is desulfured predominantly to 4-pyrimidinone nucleoside under in vitro oxidative stress conditions. Chem. Commun. 2011, 47: 4914–4916 (IF 6.718)

R. Hubmann, M. Düchler, S. Schnabl, M. Hilgarth, D. Demirtas, D. Mitteregger, A. Hölbl, K. Vanura, T. Le, T. Look, J. D. Schwarzmeier, P. Valent, U. Jäger, M. Shehata: NOTCH2 links protein kinase C delta to the expression of CD23 in chronic lymphocytic leukaemia (CLL) cells. British Journal of Haematology 2010, 148: 868-878 (IF 4.94)

M. Ozga, R. Dolot, M. Janicka, R. Kaczmarek, A. Krakowiak: Histidine triad nucleotide-binding protein 1 (Hint-1) phosphoramidase transforms nucleoside 5'-O-phosphorothioates to nucleoside 5'-O-phosphates. J. Biol. Chem. 2010, 285: 40809-40818 (IF 4.600)

D. Błaziak, P. Guga, A. Jagiełło, D. Korczyński, A. Maciaszek, A. Nowicka, A. Pietkiewicz, W. J. Stec: Stereoselective formation of a P-P bond in the reaction of 2-alkoxy-2-thio-1,3,2-oxathiaphospholanes with O,O-dialkyl H-phosphonates and H-thiophosphonates. Org. Biomol. Chem. 2010, 8: 5505-5510 (IF 3.487)

P. A. Rowley, H. A. Kachroo, Ma Chien-Hui, A. D. Maciaszek, P. Guga, J. Makkuni:  Electrostatic suppression allows tyrosine site-specific recombination in the absence of a conserved catalytic arginine. J. Biol. Chem. 2010, 285: 22976–22985 (IF 4.600)

M. Sierant, M. Sobczak, M. Janicka, A. Paduszynska, D. Piotrzkowska: Biological and physicochemical characterization of siRNAs modified with 2',2'-difluoro-2'-deoxycytidine. New J. Chem. 2010, 34: 918-924  (IF 3.159)

K. Stec-Michalska, Ł. Peczek, B. Michalski, M. Wisniewska-Jarosinska, A. Krakowiak, B. Nawrot: Helicobacter pylori infection and family history of gastric cancer decrease expression of FHIT tumor suppressor gene in gastric mucosa of dyspeptic patients. Helicobacter 2009, 14: 126-134 (IF 2.993)

M. Sierant, K. Kubiak, J. Kazmierczak-Baranska, M. Warashina, T. Kuwabara, B. Nawrot: Evaluation of BACE1 silencing in cellular models. Int. J. Alzheimer's Dis. 2009, ID 257403

B. Nawrot, K. Widera, M. Sobczak, M. Wojcik, W. J. Stec: Effect of RP- and SP-phosphorothioate substitution at the scissile site on the cleavage activity of deoxyribozyme 10-23.  Curr. Org. Chem. 2008, 12: 1004-1009 (IF 2.537)

B. Nawrot, K. Widera, M. Wójcik, B. Rębowska, G. Nowak, W. J. Stec: Mapping of the functional phosphate groups in the catalytic core of deoxyribozyme 10–23. FEBS J. 2007, 274: 1062–1072  (IF 3.986)

P. Guga, M. Janicka, A. Maciaszek, B. Rębowska, G. Nowak: Hoogsteen paired homopurine [RP-PS]-DNA and homopyrimidine RNA strands form a thermally stable parallel duplex. Biophys. J. 2007, 93: 3567-3574 (IF 3.832)

K. Sipa, E. Sochacka, J. Kaźmierczak-Barańska, M. Maszewska, M. Janicka,  G. Nowak, B. Nawrot: Effect of base modifications on structure, thermodynamic stability and gene silencing activity of short interfering RNA. RNA 2007, 13: 1301-1316 (IF 5.377)

B. Nawrot, E. Gaggelli: Understanding the chemical mechanisms of life. Nat. Chem. Biol. 2007, 3: 745-749  (IF 13.217)

 

 


Pracownia Krystalografii Biomolekuł

 


Pracownia Przesiewowa Związków Przeciwnowotworowych