Dział Chemii Bioorganicznej

Zespoły badawcze

Tematyka badawcza Zakładu koncentruje się na tworzeniu nowych metod syntezy biocząsteczek i ich analogów w celu badania procesów międzycząsteczkowych oddziaływań i stereoselekcji w systemach biologicznych. W tym celu najczęściej są używane oligonukleotydy i ich analogi (tiofosforanowe, ditiofosforanowe lub metanofosfonianowe) oraz polifosforany dinukleozydowe.

Tematyka badawcza Zakładu koncentruje się na tworzeniu nowych metod syntezy biocząsteczek i ich analogów w celu badania procesów międzycząsteczkowych oddziaływań i stereoselekcji w systemach biologicznych. W tym celu najczęściej są używane oligonukleotydy i ich analogi (tiofosforanowe, ditiofosforanowe lub metanofosfonianowe) oraz polifosforany dinukleozydowe.

Głównym wyróżnikiem programu badawczego jest stereoselektywna synteza P-chiralnych analogów biofosforanów, w tym związków znakowanych izotopami tlenu w obrębie grupy fosforanowej, a także analogów tiofosforanowych, amidofosforanowych i metanofosfonianowych. Zapoczątkowane 20 lat temu badania nad enancjospecyficzną syntezą P-chiralnych związków przeciwnowotworowych stworzyły podstawy do rozwoju chirotechnologii, a w chwili obecnej są kontynuowane poprzez prace nad rozwijaniem naszej oryginalnej metody syntezy sterozdefiniowanych P-chiralnych tiofosforanowych analogów DNA. Sterozdefiniowane P-chiralne tiofosforanowe i selenofosforanowe analogi DNA posiadają unikalną cechę tworzenia trwałych termodynamicznie dupleksów i trypleksów równoległych z matrycami RNA. To bardzo interesujące zjawisko otwiera nowe możliwości trwałego kompleksowania wirusowego RNA lub komórkowego mRNA w celu zwalczania infekcji wirusowych lub pewnych schorzeń genetycznych.

Rozwój nowej strategii tiofosforylowania związków wielofunkcyjnych, jak polioli, diamin i hydroksykwasów umożliwił syntezę nowych analogów diadenozynopolifosforanów, które wykazały ważne cechy inhibitorowe w stosunku do hydrolitycznej aktywności białka Fhit oraz są w stanie hamować ADP-zależną agregację płytek krwi. Uzyskane niehydrolizowalne analogi Ap4A zostały wykorzystane do wyjaśnienia mechanizmu apoptozy indukowanej przez białko Fhit.

Trwają prace nad syntezą i określeniem aktywności biologicznej nowych proleków przeciwwirusowych i przeciwnowotworowych. Ich spodziewana zwiększona efektywność związana jest z różnymi mechanizmami uwalniania aktywnej formy leku w komórce. Pierwszą serię takich związków stanowią N-acylo-amidofosforanowe pochodne gemcytabiny, które są prolekami aktywnymi w niektórych komórkach nowotworowych.

Badania nad nowymi metodami syntezy biegną równolegle z pracami nad zaprojektowaniem związków możliwych do użycia w nowej strategii wyciszania genów poprzez interferencję RNA. Podejście to jest komplementarne do strategii antysensowej, DNA-zymowej i rybozymowej, a celami terapeutycznymi w naszych badaniach są geny związane z chorobą Alzheimera. Oddziaływania pomiędzy modyfikowanymi oligonukleotydami a cząsteczkami DNA, RNA i białkami są badane metodami spektralnymi, biochemicznymi I cytologicznymi, przy czym szczególny nacisk jest położony na związki pomiędzy P-chiralnością badanych związków a obserwowanymi efektami biologicznymi.

We współpracy z Uniwersytetem Medycznym w Łodzi prowadzone są prace nad określeniem wpływu czynników genetycznych i środowiskowych (w tym infekcji bakterią H. pylori) na powstanie i rozwój nowotworów żołądka. W ramach tego projektu oznaczany jest profil ekspresji genów wybranych białek supresorowych (szczególnie białek należących do klasy HIT) w próbkach tkanek pobranych od pacjentów bez choroby nowotworowej.

W następnym projekcie realizowane są badania nad molekularnymi mechanizmami inwazyjności komórek nowotworowych, Szczególnie interesujemy się ekspresją i aktywacją metaloproteinaz w komórkach rakowych różniących się fenotypem migracji. Poszukiwane są także nowe substraty dla metaloproteinaz, głównie receptory białkowe.

Ostatnio zwróciliśmy uwagę na problem stabilności w warunkach stresu oksydacyjnego modyfikowanych siarką cząsteczek tRNA. Prowadzone są badania nad desulfuracją 2-tiourydyn występujących w pozycji wahadłowej antykodonu tRNA I wpływem tej transformacji na oddziaływania kodon-antykodon i przebieg procesów biologicznych, w które zaangażowany jest tRNA. Kolejny projekt realizowany we współpracy z zespołami z Uniwersytetu Medycznego i Szpitala im/ M. Kopernika w Łodzi poświęcony jest badaniom nad wpływem hipoksji na immunosupresję raka.

W zakładzie Chemii Bioorganicznej działa Pracownia Przesiewowa Związków Przeciwnowotworowych (kierowana przez dr. Marcina Cieślaka), w której poszukuje się związków toksycznych w stosunku do wybranych linii nowotworowych i nietoksycznych w stosunku do komórek prawidłowych. Selekcjonowane związki są dalej badane pod względem ich aktywności wewnątrzkomórkowej (indukcja apoptozy, interkalacja do DNA i inne). Ostatnio utworzono również Pracownię Krystalografii Biomolekuł (kierownik dr Rafał Dolot), w której z sukcesem skrystalizowano kilka białek z rodziny HIT i rozwiązano ich strukturę przestrzenną.

  • A. Rowley, A. H. Kachroo, Ch.Hui Ma, A. D. Maciaszek, P. Guga, M. Jayaram: Stereospecific suppression of active site mutants by Methylphosphonate substituted substrates reveals the stereochemical course of site-specific DNA recombination. Nucleic Acids Res. 2015, 43: 6023-6037 (IF 8.808)
  • A.Tomaszewska-Antczak, P. Guga, B. Nawrot, G. Pratviel: Guanosine in a Single Stranded Region of Anticodon Stem–Loop tRNA Models is Prone to Oxidatively Generated Damage Resulting in Dehydroguanidinohydantoin and Spiroiminodihydantoin Lesions. Chem. Eur. J. 2015, 21: 6381-6385 (IF 5.696)
  • A. P. Dabkowska, A. Michanek, L. Jaeger, M. Rabe, A. Chworos, F. Höök, T. Nylandera, E. Sparr: Assembly of RNA nanostructures on supported lipid bilayers.Nanoscale 2015, 7: 583-596 (IF 6.739)
  • E. Sochacka, R. H. Szczepanowski, M. Cypryk, M. Sobczak, M. Janicka, K. Kraszewska, P. Bartos, A. Chwialkowska, B. Nawrot: 2-Thiouracil deprived of thiocarbonyl function preferentially base pairs with guanine rather than adenine in RNA and DNA duplexes. Nucleic Acids Res. 2015, 43: 2499-2512  (IF 8.808)
  • M. Krawiecka, B. Kuran, J. Kossakowski, M. Cieślak, J. Kazmierczak-Barańska, K. Królewska, B. Nawrot: Synthesis and Cytotoxic Properties of Halogen and Aryl-/Heteroarylpiperazinyl Derivatives of Benzofurans. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 2015, 15: 115-121 (IF 2.939)
  • J. Kaźmierczak-Barańska, Ł. Pęczek, P. Przygodzka, M. J. Cieślak: Downregulation of striatin leads to hyperphosphorylation of MAP2, induces depolymerization of microtubules and inhibits proliferation of HEK293T cells. FEBS Let. 2015, 589: 222–230 (IF 3.341)
  • A. P. Dabkowska, A. Michanek, L. Jaeger, M. Rabe, A. Chworos, F. Höök, T. Nylandera, E. Sparr: Assembly of RNA nanostructures on supported lipid bilayers. Nanoscale 2015, 7: 583-596 (IF 6.739)
  • A.Maciaszek, A. Krakowiak, M. Janicka, A. Tomaszewska, M. Sobczak, B. Mikołajczyk, P. Guga: LNA Units Present in (2’-OMe)-RNA Strand Stabilize Parallel Duplexes (2’-OMe)-RNA/[All-RP-PS]-DNA and Parallel Triplexes (2’-OMe)-RNA/[All-RP-PS]-DNA/RNA. An Improved Tool for Inhibition of Reverse Transcription.
    Org. & Biomol. Chem. 2015, 13: 2375-2384  (IF 3.487)
  • A. Krakowiak, R. Pawłowska, B. Kocoń-Rębowska, R. Dolot, W. J. Stec: Interactions of cellular Histidine triad nucleotide binding protein 1 with nucleosides 5′-O-monophosphorothioate and their derivatives – implication for desulfuration process in the cell. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1840: 3357–3366 (IF 3.829)
  • S. Y. Wu, X. Yang, K. M. Gharpure, H. Hatakeyama, M. Egli, M. H. McGuire, A. S. Nagaraja, T. M. Miyake, R. Rupaimoole, C. V. Pecot, M. Taylor, S. Pradeep, M. Sierant, C. Rodriguez-Aguayo, H. J. Choi, R. A. Previs, G. N. Armaiz-Pena, Li Huang, C. Martinez, T. Hassell, C. Ivan, V. Sehgal, R. Singhania, H.-D. Han, C. Su, Ji Hoon Kim, H. J. Dalton, C. Kovvali, K. Keyomarsi, N. A. J. McMillan, W.illem W. Overwijk, Jinsong Liu, Ju-Seog Lee, Keith A. Baggerly, Gabriel Lopez-Berestein, Prahlad T. Ram, Barbara Nawrot, Anil K. Sood:  2’-OMe-phosphorodithioate-modified siRNAs show increased loading into the RISC complex and enhanced anti-tumour activity. Nature Comm. 2014, 5: 3459 (IF 10.742)
  • J. Baraniak, A. Pietkiewicz, R. Kaczmarek, E. Radzikowska, K. Kulik, K. Krolewska, M. Cieslak, A. Krakowiak, B. Nawrot: N-Acyl-phosphoramidates as potential novel form of gemcitabine prodrugs. Bioorg. Med. Chem. 2014, 22: 2133–2140 (IF 3.829)
  • R. Chollakup, W. Smitthipong, A. Chworos: DNA-functionalized polystyrene particles and their controlled self-assembly. RSC Adv. 2014, 4: 30648–30653 (IF 3.708)
  • R. Kaczmarek, E. Radzikowska, J. Baraniak: Efficient Synthesis of Gemcitabine 5′-O -Triphosphate Using Gemcitabine 5′-O -Phosphoramidate as an Intermediate.  Synlett 2014, 25: 1851–1854 (IF 2.463)
  • P. Bartos, A. Maciaszek, A. Rosinska, E. Sochacka, B. Nawrot: Transformation of a wobble 2-thiouridine to 2-selenouridine through S-geranyl-2-thiouridine as a likely pathway in the cell. Bioorg. Chem. 2014, 56: 49-53 (IF 2.141)
  • P. S. Pallan, Xianbin Yang, M. Sierant, N. D. Abeydeera, T. Hassell, C. Martinez, M. Janicka, B. Nawrot, M. Egli: Crystal structure, stability and Ago2 affinity of phosphorodithioate-modified RNAs.  RSC Adv. 2014, 4: 64901-64904 (IF 3.708)
  • M. Szubert, J. Suzin, M. Duechler, A. Szużawska , M. Czyż, K. Kowalczyk-Amico: Evaluation of selected angiogenic and inflammatory markers in endometriosis before and after danazol treatment. Reprod. Fertil. Dev. 2014: 26: 414-420 (IF 2.577)
  • E. Sochacka, P. Bartos, K. Kraszewska, B. Nawrot: Desulfuration of 2-thiouridine with hydrogen peroxide in the physiological pH range 6.6-7.6 is pH-dependent and results in two distinct products. Bioorg Med Chem Lett. 2013, 23: 5803-5805 (IF 3.829)
  • A. Kwiatkowska, M. Sobczak, B. Mikolajczyk, S. Janczak,  A. B. Olejniczak, M. Sochacki, Z. J. Lesnikowski, B. Nawrot:  siRNAs modified with boron cluster and their physicochemical and biological characterization.  Bioconjugate Chem. 2013, 24: 1017-1026 (IF 4.821)
  • X.Yang, M. Sierant, M. Janicka, L. Peczek, C. Martinez, T. Hassell, N. Li, X. Li, T. Wang, B. Nawrot: Gene silencing activity of siRNA molecules containing phosphorodithioate substitutions. ACS Chem. Biol. 2012, 7: 1214-1220 (IF 5.356)
  • A.Tomaszewska, S. Mourgues, P. Guga, B. Nawrot, G. A. Pratviel: Single nuclease-resistant linkage in DNA as a versatile method for the characterization of DNA lesions: application to the guanine oxidative lesion “G+34” generated by metalloporphyrin/KHSO5 reagent. Chem. Res. Toxicol.  2012, 25: 2505-2512 (IF 4.190)
  • K Żuk, ł. Pęczek, K. Stec-Michalska, M. Medrek, B. Nawrot: Family history of gastric cancer correlates with decreased expression of HINT-1 tumor suppressor gene in gastric mucosa of dyspeptic patients. Oncology Lett. 2012, 3: 219-223 (IF 0.987)
  • B. Nawrot, E. Sochacka, M. Düchler: tRNA Structural and functional changes induced by oxidative stress. Cell. Mol. Life Sci. 2011, 68: 4023-4032 (IF 5.86)
  • R. Dolot, M. Ozga, A. Krakowiak, B. Nawrot, W. J.  Stec: High-resolution X-ray crystal structure of rabbit histidine triad nucleotide-binding protein 1 (rHINT1) – adenosine complex at 1.10 A resolution. Acta Crystal. Section D: Biol. Crystal. (Acta Cryst. D) 2011, 67: 601-607 (IF 7.232)
  • A. Krakowiak, R. Pęcherzewska, R. Kaczmarek, A. Tomaszewska, B.  Nawrot, W. J. Stec: Evaluation of influence of Ap(4)A analogues on Fhit-positive HEK293T cells; cytotoxicity and ability to induce apoptosis. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19: 5053-5060 (IF 2.951)
  • E. Sochacka, K. Kraszewska, M. Sochacki, M. Sobczak, M. Janicka, B. Nawrot: The 2-thiouridine unit in the RNA strand is desulfured predominantly to 4-pyrimidinone nucleoside under in vitro oxidative stress conditions. Chem. Commun. 2011, 47: 4914–4916 (IF 6.718)
  • R. Hubmann, M. Düchler, S. Schnabl, M. Hilgarth, D. Demirtas, D. Mitteregger, A. Hölbl, K. Vanura, T. Le, T. Look, J. D. Schwarzmeier, P. Valent, U. Jäger, M. Shehata: NOTCH2 links protein kinase C delta to the expression of CD23 in chronic lymphocytic leukaemia (CLL) cells. British Journal of Haematology 2010, 148: 868-878 (IF 4.94)
  • M. Ozga, R. Dolot, M. Janicka, R. Kaczmarek, A. Krakowiak: Histidine triad nucleotide-binding protein 1 (Hint-1) phosphoramidase transforms nucleoside 5′-O-phosphorothioates to nucleoside 5′-O-phosphates. J. Biol. Chem. 2010, 285: 40809-40818 (IF 4.600)
  • D. Błaziak, P. Guga, A. Jagiełło, D. Korczyński, A. Maciaszek, A. Nowicka, A. Pietkiewicz, W. J. Stec: Stereoselective formation of a P-P bond in the reaction of 2-alkoxy-2-thio-1,3,2-oxathiaphospholanes with O,O-dialkyl H-phosphonates and H-thiophosphonates. Org. Biomol. Chem. 2010, 8: 5505-5510 (IF 3.487)
  • P. A. Rowley, H. A. Kachroo, Ma Chien-Hui, A. D. Maciaszek, P. Guga, J. Makkuni:  Electrostatic suppression allows tyrosine site-specific recombination in the absence of a conserved catalytic arginine. J. Biol. Chem. 2010, 285: 22976–22985 (IF 4.600)
  • M. Sierant, M. Sobczak, M. Janicka, A. Paduszynska, D. Piotrzkowska: Biological and physicochemical characterization of siRNAs modified with 2′,2′-difluoro-2′-deoxycytidine. New J. Chem. 2010, 34: 918-924  (IF 3.159)
  • K. Stec-Michalska, Ł. Peczek, B. Michalski, M. Wisniewska-Jarosinska, A. Krakowiak, B. Nawrot: Helicobacter pylori infection and family history of gastric cancer decrease expression of FHIT tumor suppressor gene in gastric mucosa of dyspeptic patients. Helicobacter 2009, 14: 126-134 (IF 2.993)
  • Sierant, K. Kubiak, J. Kazmierczak-Baranska, M. Warashina, T. Kuwabara, B. Nawrot: Evaluation of BACE1 silencing in cellular models. Int. J. Alzheimer’s Dis. 2009, ID 257403B.
  • Nawrot, K. Widera, M. Sobczak, M. Wojcik, W. J. Stec: Effect of RP- and SP-phosphorothioate substitution at the scissile site on the cleavage activity of deoxyribozyme 10-23.  Curr. Org. Chem. 2008, 12: 1004-1009 (IF 2.537)
  • B. Nawrot, K. Widera, M. Wójcik, B. Rębowska, G. Nowak, W. J. Stec: Mapping of the functional phosphate groups in the catalytic core of deoxyribozyme 10–23. FEBS J. 2007, 274: 1062–1072  (IF 3.986)
  • P. Guga, M. Janicka, A. Maciaszek, B. Rębowska, G. Nowak: Hoogsteen paired homopurine [RP-PS]-DNA and homopyrimidine RNA strands form a thermally stable parallel duplex. Biophys. J. 2007, 93: 3567-3574 (IF 3.832)
  • K. Sipa, E. Sochacka, J. Kaźmierczak-Barańska, M. Maszewska, M. Janicka,  G. Nowak, B. Nawrot: Effect of base modifications on structure, thermodynamic stability and gene silencing activity of short interfering RNA. RNA 2007, 13: 1301-1316 (IF 5.377)
  • B. Nawrot, E. Gaggelli: Understanding the chemical mechanisms of life. Nat. Chem. Biol. 2007, 3: 745-749  (IF 13.217)
Podziel się

Polecane strony